未来十年我国生物医药产业值得关注的十大领域
治疗性基因编辑技术的核心之一在于开发能够对基因进行高效编辑的分子工具。基因编辑工具的相关研究已经有数十年历史。2020年，诺贝尔化学奖授予法国科学家埃玛纽埃尔·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）和美国科学家珍妮弗·道德纳（Jennifer Doudna），以表彰她们“研发了一种基因编辑方法”，即基于CRISPR-Cas的基因编辑，该突破再次引爆了基因编辑相关研究的热潮。CRISPR-Cas基因编辑技术具有可编辑范围广、易用、高效、廉价等特点，被广泛应用于生命科学、药物研发等方面的研究。
近年来，由于该技术的日益成熟，其在治疗性基因编辑方面的直接性临床研究也日益增加。2020年3月，基于CRISPR-Cas基因编辑技术的基因疗法首次被直接用于人体，以治疗一名患有莱伯氏先天性黑蒙症的遗传性失明患者。2023年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics公司开发的名为exa-cel的用于治疗β地中海贫血和镰状细胞病这两种遗传性血液病的CRISPR-Cas基因编辑疗法获批上市，该疗法有望成为全球首个被批准上市的CRISPR-Cas基因编辑疗法（全文链接：全球首款CRISPR基因编辑疗法获批上市）。另外，许多新型CRISPR-Cas系统也被开发，并应用于基因编辑相关的新兴领域，如RNA编辑、单碱基编辑、先导编辑、CRISPR干扰（CRISPRi）等等。
需要指出的是，尽管目前基因编辑在疾病治疗领域的研究数量庞大，但其中大部分研究尚处于临床前的实验室研究阶段，如何进一步优化基因编辑的效率、准确性、可编辑基因序列范围，并降低基因编辑脱靶效应所带来的安全风险或是促进其被广泛应用于治疗领域并实现产业化的关键。另外，CRISPR-Cas也非实现治疗性基因编辑的唯一技术路径，许多其他类型的基因编辑技术也仍值得持续关注，如基于转座子、类转录激活因子效应物核酸酶、锌指核酸酶等的治疗性基因编辑技术。未来，我们将看到更多治疗性基因编辑相关新技术的诞生，人类将以前所未有的方式治愈一些目前尚无良好疗法的疾病（如基因缺陷型疾病）。
2、细胞治疗技术
细胞治疗（Cell therapy）是指一类将活细胞移植入患者体内以实现治疗效果的疗法。细胞治疗可以根据所使用的治疗用细胞的类型而进一步细分，如基于免疫细胞的细胞免疫疗法、基于干细胞的干细胞疗法等。
细胞免疫疗法通过向机体移植工程化的免疫细胞以达到治疗效应。在细胞免疫疗法方面，嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法近年来突破迅速。其主要原理是通过将工程化的CAR（一种合成跨膜受体）基因引入T细胞，进而使T细胞对表达有特定肿瘤特异性抗原的肿瘤细胞进行特异性杀伤。2017年，首个CAR-T疗法（由Kymriah公司开发）被FDA批准以用于治疗急性淋巴细胞白血病。截止目前，已有多款CAR-T疗法在国内外获批上市。然而，目前CAR-T疗法仅在血液瘤上取得较好的临床疗效，其面临的主要挑战是如何使工程免疫细胞能够应用于更广泛癌症类型（特别是实体瘤）的治疗。针对于此，人们也在持续开发许多新型细胞免疫疗法，如：基于非T细胞的CAR疗法（如基于NK免疫细胞的CAR-NK疗法等）、基于非CAR合成跨膜受体（如合成Notch受体等）的细胞免疫疗法等。
干细胞疗法通过利用天然或诱导的干细胞的自我更新能力、多分化潜能等特性，对病变/衰老的细胞/组织进行修复或功能重建，进而达到治疗效应。在临床上，除了可以将天然干细胞（如脐带血干细胞、间充质干细胞等）直接用于干细胞治疗，诱导性多能干细胞、细胞重编程等技术也值得关注。通过诱导性多能干细胞、细胞重编程等技术，人们能够将已分化的细胞在特定条件下逆转恢复到类干细胞状态（或直接转分化为目标细胞类型）以用于治疗。这类技术由于具有逆转细胞命运的潜能，因而也可能为目前市场前景巨大但尚无显著突破的抗衰老领域带来希望。
未来，更多类型的细胞将被开发用于细胞治疗；从患者出发的个性化、定制化细胞治疗有望为更多的不治之症提供新的治疗方案。
3、新型药物递送技术
药物递送系统（Drug delivery system）是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系，通过增强治疗药物对其目标部位的递送，最大限度地减少目标外积累，从而改善患者的健康。相对于常规口服片剂、胶囊、静脉注射剂、吸入制剂和透皮贴剂等为主的传统药物递送系统，新型药物递送系统是指采用整体具有较高技术壁垒的新型药物递送技术（如基于脂质体、纳米粒、微球、外泌体、工程AAV载体、3D打印药物制剂等的药物递送技术）对各类药物进行递送的系统。新型药物递送系统能够通过调节药物的递送和释放位置，改变药物体内代谢行为，改善药物缓释控释特性、透生理屏障（如血脑屏障）特性等方式，提高药物的疗效，并降低毒副作用。2018年，FDA批准脂质纳米粒作为递送载体的首款RNAi药物Onpattro上市；2021年批准脂质纳米粒作为递送载体的首款mRNA疫苗Comirnaty上市。总体而言，至今已开发上市的新型药物递送系统产品数量仍较少。未来，为满足各种新型药物（如基因药物、mRNA药物、多肽及蛋白质类药物、细胞药物等）的药物递送需求，我们也需要更多创新的新型药物递送系统。
4、人工智能等信息化技术在生物医药的应用
人工智能等信息化技术在生物医药领域的深度应用，即“人工智能+生物医药”（Artificial Intelligence + Biomedicine），是指企业和研究机构通过将人工智能与生物医药结合以实现生物医药领域的创新突破。
人工智能（Artificial Intelligence，AI）是全球重点发展的科技之一，其研究主题包括计算机视觉、自然语言处理、机器人、专家系统、推荐系统等。科技发展不断突破和快速迭代的今天，各行各业通过不同学科、领域间的交叉融合以进行深度创新已经成为一种新的产业发展和科学研究范式。生物医药（Biomedicine）是人工智能的重点交叉研究和应用领域。2017年，《自然》杂志报道了一种的具有专家级皮肤癌诊断能力的AI系统[1]，是人工智能赋能生物医药领域的开创性里程碑式事件。2020年，DeepMind公司发布了AI算法AlphaFold 2，其能够基于氨基酸序列准确地预测蛋白质的3D结构，其预测的精准程度可与实验技术解析的3D结构相媲美。该成果被认为解决了一个生物学50年来的重大挑战，引发了科学界的震动，也再次掀起了“人工智能+生物医药”的研究和产业化热潮。2022年，Meta公司基于最新的几何深度学习模型“EquiBind”开发的ESMFold，以比AlphaFold 2快60倍速度成功预测6亿多种蛋白质的结构。2024年4月22日，Profluent公司发布了全球首个由AI生成的基因编辑器——OpenCRISPR-1，完全由Profluent的大型语言模型（LLMs）研发而成，该编辑器成功实现了对人类基因组的精准编辑。Profluent将OpenCRISPR-1作为初始开源版本发布，允许在伦理研究和商业用途领域免费获得这款由AI设计的基因编辑器授权（全文链接：全球首款由AI生成的基因编辑器发布）。
“人工智能+生物医药”在生物医药的诸多子领域都有所应用（新药开发、酶及蛋白质设计、医学图像分析、疾病预测、疾病预防、智能诊断、精准医疗等），并有望广泛重塑生物医药研究和产业现状。“人工智能+生物医药”能够实现在生物医药产业自上游到下游的投入使用，并且部分应用场景已经能够为企业带来实际收益。以新药开发为例：在研究调研阶段，“人工智能+生物医药”可以通过对来自文献等的信息进行自动化的文本分析，抽取和药物研发相关的关键信息，以辅助研发人员在研究和产业化中的决策；在药物开发阶段，通过对生物医药试验和临床大数据的智能分析以缩短发掘新治疗靶点、新药用分子的周期，降低药物研发成本；在临床验证阶段，通过人工智能对临床试验数据的智能化分析，以更好了解新药对于不同患者的治疗效应。未来，我们将看到更多人工智能应用于生物医药产业链中各环节的案例，通过人工智能的应用来进一步增强生物医药相关单位的产业竞争优势。
5、重组抗体技术
重组抗体（Recombinant antibody）是指利用重组DNA等分子生物学技术产生的抗体。重组抗体的最大特点是编码其抗体蛋白质的氨基酸或DNA序列是已知的。因此，在制备重组抗体时，人们可以通过重组DNA等技术，将编码重组抗体的基因序列插入至表达载体，并将其转入至表达宿主中（如哺乳动物细胞、酵母或细菌），进而表达纯化以获得特定种类的重组抗体。不同于传统的多克隆抗体/杂交瘤技术产生的单克隆抗体，重组抗体具有无动物源生产、高批次间一致性等优点，能够满足抗体大规模生产的需求，并以标准化的生产流程控制抗体生产质量稳定性。
重组抗体的另一显著优势是其易于工程化改造。通过分子生物学、合成生物学等手段，人们可以对重组抗体进行人源化以降低免疫原性；或将重组抗体的重链、轻链或部分片段区域进行重排或替换，以设计出具有新抗体特性的重组抗体。通过噬菌体展示等技术手段，人们也能够高通量地对重组抗体进行抗体性能筛选，以快速筛选出那些能够特异性靶向具有治疗意义的特定靶点的具有潜在成药性的重组抗体。上述特性使得重组抗体能被改造成不同的形式，以适用于特定应用。例如，特异性靶向组蛋白翻译后修饰的重组抗体不仅加速并改善了表观遗传学研究，还有望带来新的研究突破。
重组抗体技术持续发展，单链抗体、纳米抗体、双特异性抗体等类型的重组抗体近年来也受到了广泛研究，许多产品也已被批准上市。人工智能等技术的蓬勃发展也使得人们能够更加理性和快速地设计出更高效的重组抗体。另外，重组抗体的制备和生产技术也在持续拓展，其中无细胞表达合成体系值得关注。无细胞表达合成体系由于可以进一步实现无表达宿主式的抗体生产，因而有望在更短的时间产生更广范围的抗体产品。由于配方调节的灵活性，无细胞合成技术亦可适用于那些由人工智能设计产生的、但宿主表达难度高的抗体的制备和生产。
目前，基于重组抗体的药物研发也已成为生物制药的主流之一。未来，重组蛋白类药物将在癌症、传染病、免疫、内分泌代谢和神经系统等疾病防治领域发挥巨大作用。
